1889年，英海外科医师Steven Paget淡薄"种子和泥土"表面，可谓是癌症征询史上一个迫切的里程碑，也被沿用于今[1]。这一表面觉得，普通细胞并非是被迫地领受癌细胞"凌暴"的受害者，而是与癌细胞普通互动的"共犯"。在疾病发展历程中，普通细胞不会变成癌细胞，而是给癌细胞提供惬意的环境。
换言之，癌细胞这颗"种子"省略开枝散叶，全仰仗于周围的微环境所提供的"滋长泥土"。因此，这个卵翼"恶魔"的微环境也被称为--肿瘤微环境(TME)。
TME是什么？瞩目来说， 肿瘤微环境(TME) 是一个 复杂且动态发展的系统 ，由肿瘤细胞、肿瘤基质细胞(包括基质成纤维细胞、内皮细胞)、免疫细胞(小胶质细胞、巨噬细胞和淋巴细胞)、周围的血管，以及细胞外基质的非细胞因素(胶原卵白、纤连卵白、透明质酸、层粘连卵白等)组成，具有异质性[2]。肿瘤微环境 为肿瘤细胞提供滋长因子和养分物资 ， 匡助它们隐藏免疫报复 ， 促进肿瘤增殖 、 局部侵袭和挪动 ；另一方面，肿瘤细胞通过开释细胞信号分子影响微环境， 调控细胞之间的免疫功能、信号转导 。
张开剩余92%那么总计肿瘤的TME王人是雷同的吗？NO,NO！凭证肿瘤发生的器官、癌细胞内在特征、肿瘤分期和患者自己特征不同，TME细胞组成和功能情景会有所不同，而况在其中表露不同的肿瘤遏制或复旧作用。
图2：肿瘤微环境的组成部分（图源参考文件篮球投注app3）
TME的生理特征肿瘤微环境呈现出 举座缺氧、低pH、高活性氧的特色。
① 缺氧：肿瘤细胞不受限度的增殖和宿主细胞的血管造成受限会在肿瘤的不同区域引起缺氧。
② 低pH：肿瘤细胞大多"心爱"通过糖酵解赢得能量，这一历程中积蓄的乳酸是TME呈现酸性的主要因素。
③ 高活性氧(ROS)： 肿瘤组织和外周组织细胞发生大范畴凋一火，开释细胞碎屑及趋化因子，导致炎症细胞浸润和炎症因子分泌。 缺氧迷惑因子-1(HIF-1)介导低氧调控通路，激活卑劣的血管内皮滋长因子(VEGF)，迷惑肿瘤细胞的增殖、转移和凋一火。 炎症细胞(包括兼并性巨噬细胞和粒细胞)不仅能在缺氧环境中存活，还能在局部激活时产生精深的ROS。
TME造成的基答允趣癌细胞通过招募和重编程非癌宿主细胞以及重塑血管系统和细胞外基质(ECM)，来合营一个复旧肿瘤的环境。这一动态历程依赖于癌细胞和TME的常驻或招募的非癌细胞之间的异质作用。这种细胞间的对话通过多种机制调控：
① 细胞间斗殴
由黏附分子介导，包括整合素、钙黏素、采选素和免疫球卵白超家眷成员等。 最典型的例子便是PD-1和PD-L1通路，在自己免疫疾病如系统性红斑狼疮(SLe)和类风湿性关节炎(RA)的发生和发展中起着迫切作用。
② 旁分泌信号转导
除了径直的细胞间斗殴外，细胞因子、趋化因子、滋长因子和卵白酶旁分泌信号，以及细胞外囊泡(EV)开释机制关于TME内细胞间的通讯也至关迫切。这些受癌细胞或者细胞应激要挟而分泌的分子，着手于不同的细胞类型这些分子源自种种化的细胞类型，由癌细胞或受要挟的细胞开释，共同参与调控TME中细胞的通讯。
③ECM也参与其中
ECM通过充任分泌分子的存储库(reservoir)和细胞粘奖饰转移的底物来促进细胞波折洽，从而造成癌症中复杂的信号收集。
图3：原发肿瘤进展和TME内复杂的互相作用（图源参考文件4）
TME队伍中的各种成员TME包括多种免疫细胞、基质细胞和基质(肿瘤关系的成纤维细胞、内皮细胞和细胞外基质)、血管细胞、细胞因子和趋化因子等，它们关于肿瘤的生物学步履有着迫切的调控作用。
（1）免疫细胞
TME中免疫细胞类型包括妥当性免疫细胞(T细胞和B细胞)、先天性免疫细胞(巨噬细胞、中性粒细胞、当然杀伤细胞、树突状细胞、肥硕细胞、嗜酸性粒细胞、骨髓着手遏制细胞)等。
T细胞：行为细胞免疫的主体类群，在肿瘤免疫细胞杀伤中具有迫切作用。不同的T细胞群王人参与TME。CD8+T细胞不错靶向(与T细胞受体联结到癌细胞抒发的MHC-肽复合物而特异性识别)并肆意肿瘤细胞，分泌搅扰素遏制血管生成等。CD4+T细胞则参与合营更"认真"的免疫反映。CD4+T细胞的Th1亚型通过向抗肿瘤细胞毒性CD8+细胞和B细胞提供匡助，以及通过产生γ搅扰素(IFNγ)和TNF-α径直杀死癌细胞，从而表露抗肿瘤的功能。Th2亚型分泌抗炎介质，表露促肿瘤功能。更始性T细胞(Treg)分泌滋长素，细胞因子(IL-2)，与成纤维细胞和上皮细胞的交互促进肿瘤造成和复旧肿瘤生活。
B细胞：肿瘤浸润B细胞相较于T细胞更少，但仍在"三级淋恭维构"的造成中起到迫切作用。三级淋恭维构允许T细胞和B细胞之间详细联结。B细胞的抗肿瘤作用包括呈递抗原给T细胞、产生抗肿瘤抗体和促进细胞毒性免疫反映的细胞因子的分泌(举例IFN-γ)。B细胞也不错具有促肿瘤作用，更始性B细胞通过产生细胞因子来促进肿瘤，这些细胞因子可促进巨噬细胞，中性粒细胞和细胞毒性T细胞中的免疫遏制表型。
肿瘤关系巨噬细胞(Tumor-associated macrophages, TAMs)：是浸润在肿瘤组织中的巨噬细胞，具有极高的可塑性，亦然肿瘤微环境中含量最丰富的免疫细胞，包括组织驻留巨噬细胞(tissue-resident macrophages, TRMs)和被召募到肿瘤区域的骨髓源性巨噬细胞(bone marrow-derived macrophages, BMDMs)。巨噬细胞在肿瘤微环境中数量比例与肿瘤发生发展、严重进度及预后具有高度关系性。TAMs在肿瘤微环境中不错发生不同性质的活化，跟着肿瘤恶性进展，缓缓地由遏制肿瘤滋长的M1情景向促进肿瘤滋长的M2样情景更始，组成了一个故意于肿瘤滋长和挪动的正反馈环。肿瘤早期TAMs以M1表型为主。跟着肿瘤的发展，TME发生变化，缓缓导致TAM从M1表型更始为M2表型。因此，大多数肿瘤中的TAM呈现出具有M2表型的上风群体。肿瘤细胞不错通过分泌集落刺激因子-1(macrophage-colony stimulating factor，CSF-1)和趋化因子配体2(chemokine ligand 2，CCL2)招募单核细胞，并在肿瘤微环境均分化为TAMs，TAMs不错开释EGF，加快肿瘤细胞转移，外渗和挪动。
图4：TME中M1类和M2样TAM的极化（图源参考文件5）
中性粒细胞：癌症配景下的中性粒细胞在不同阶段中起到遏制或者促进肿瘤滋长的功能。在肿瘤滋长的早期阶段，中性粒细胞通过开释细胞因子促进炎症，促进肿瘤细胞凋一火。在肿瘤生成中后期，中性粒细胞参与血管生成，加快肿瘤进展和局部浸润。
单核细胞：在血液中轮回，并转移到组织中，在那儿它们分化为巨噬细胞和树突状细胞(dendritic cell，DC)。在TME中，它们有助于免疫遏制、ECM重塑、血管生成和癌细胞血管内造成。此外，它们还分化为复旧肿瘤的TAMs，参与调控肿瘤免疫信号通路。
髓源遏制性细胞(MDSC)：是遏制性免疫细胞的主要亚群之一，具有遏制 T 细胞反映的才略，通过放松抗肿瘤先天性和妥当性反映来促进肿瘤侵袭。
除了上述细胞，TME中还存在肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)、DC(整合来自TME的信息并将其传递给其他免疫细胞)、肥硕细胞(凭证微环境刺激励挥促肿瘤和抗肿瘤活性)、嗜酸性粒细胞(开释细胞毒性分子径直杀死肿瘤细胞，也可更始肿瘤血管系统和TME的免疫组成)、血小板(通过激活髓系细胞促进肿瘤关系炎症和免疫逃遁)......
（2）基质细胞和基质
肿瘤关系成纤维细胞（cancer-associated fibroblasts, CAFs）：是肿瘤细胞外最主要的基质因素，着手于成纤维细胞、骨髓间充质干细胞、造血干细胞和肿瘤上皮细胞等。熟悉的上皮细胞通过TGF-β介导的上皮-间质更始(EMT)分化为功能性CAFs，调控肿瘤微环境的免疫机制。CAFs短缺上皮细胞、内皮细胞或造血细胞的卵白抒发，但能抒发间充质生物标识物，包括波形卵白、α-平滑肌肌动卵白(α-SMA)、成纤维细胞活化卵白(FAP)和血小板繁衍滋长因子受体-α(PDGFR-α)。
CAFs被癌细胞和基质细胞分泌的多种信号分子激活，包括TGF-β、IL-1β、PDGF、ROS、SDF1、SHH、HDGF和FGF。凭证分泌物、标识物的不同不错将CAF分为：炎性和滋长因子富集(iCAF)、肌成纤维细胞(myCAF)和代谢关系(meCAF)等。CAFs产生胞外基质卵白招募免疫遏制细胞，如单核细胞、PD-1+ TAMs等，以此促进肿瘤细胞的免疫遏制。还可通过氧化应激形式影响肿瘤细胞的代谢，迷惑自噬。另一方面，CAFs通过分泌精深胶原、纤连卵白等重塑细胞外基质(ECM)，并通过交联酶、卵白酶和施加作使劲来重塑ECM的结构，从而加多微环境刚性和间质压力，促进肿瘤的侵袭与转移。CAFs通过细胞间斗殴、分泌多种细胞因子，迷惑上皮间质更始和胞外基质重塑，在肿瘤发生、挪动、血管生成、免疫隐藏和耐药性方面表露着弱点作用。
图5：CAF 激活道路和卑劣效应（图源参考文件6）
细胞外基质ECM：是TME的非细胞结构因素，亦然一种动态结构。ECM的组成因肿瘤类型和阶段而异。ECM通过行为分泌分子遏止的储存器和细胞粘附、转移的底物来促进TME中的细胞间通讯。基质细胞包括成纤维细胞、脂肪细胞等，它们通过分泌ECM因素，为肿瘤细胞提供结构复旧，并影响肿瘤细胞的侵袭和转移。ECM的篡改与肿瘤的硬度和刚性关联，这些物感性格可能会影响肿瘤细胞的步履和药物的浸透。
（3）血管细胞
血管内皮细胞(ECs)：一层消散在动脉、毛细血管和静脉等总计血管内壁上的单细胞结构。肿瘤ECs表露出权臣的异质性和可塑性，它们限度卵白质、细胞、氧气和液体相差周围组织的通说念。成列在肿瘤血管中的ECs不同于普通ECs。肿瘤ECs抒发较低水平的粘附分子和高水平的遏制性免疫查验点分子，导致樊篱功能受损，有助于免疫遏制。血管生成不仅为肿瘤提服待分，还可能成为肿瘤细胞干预血液轮回系统的道路，从而导致远方挪动。
周细胞：也称为壁细胞，围绕血管，镶嵌血管基底膜和左近ECs。它们复旧血管系统的熟悉和通透性。在肿瘤中，周细胞和ECs之间的互相作用受损会导致肿瘤血管系统的渗漏和功能失调。周细胞还通过旁分泌机制与其他基质细胞和癌细胞互相作用，导致TME的更始。
（4）细胞因子和趋化因子
肿瘤微环境中的细胞因子和趋化因子是细胞通讯的弱点介质，在肿瘤的发生、发展、扶助和预后等多个方面表露迫切作用。细胞因子(cytokine)是由活化的免疫细胞和一些非免疫细胞产生的小分子可溶性卵白，包括搅扰素(IFN)、白介素(IL)、肿瘤坏死因子(TNF)、集落刺激因子(CSF)、和趋化因子(chemokine)，通过自分泌、旁分泌或内分泌形式，与细胞名义的受体联结，调控免疫应付反映。通过增强搅扰素和白细胞介素(IL-2，IL-7，IL-12和IL-15)的滋长遏制和免疫刺激作用，或遏制细胞因子(TNF，IL-1β和IL-6)的炎症和促进肿瘤的作用，兑现免疫扶助。趋化因子与跨膜G卵白偶联受体联结，调控肿瘤细胞的发育、免疫监视和组织再生。
图6：TME中细胞因子转导（图源参考文件8）
针对TME的扶助决策表面上针对不同的TME"成员"可开垦不同的扶助决策。
靶向扶助可特异性"蹂躏"TME中某一特定"成员"，号称"生物导弹"。如针对某些特定细胞标识物的单克隆抗体、特定小分子偏激受体的遏制剂等。
免疫扶助是继靶向扶助后蹂躏"恶魔"肿瘤的又一利器。 其中，T细胞是抗肿瘤免疫的弱点 。通过增强T细胞的免疫效应，遏制肿瘤滋长。如过继性细胞疗法(ACT)通过将折柳自患者或异体的T细胞体外激活或基因修饰， 再回输给患者， 以增强免疫系统识别和肆意肿瘤细胞的才略。
免疫查验点阻断扶助是另一种免疫扶助决策，通过靶向免疫查验点或其关系配体完成。常见的免疫查验点分子 包括细胞毒性T淋巴细胞关系抗原4 (CTLA-4)、枢纽性去世卵白1 (PD-1)、淋巴细胞活化基因-3(LAG-3)、T细胞免疫球卵白黏卵白-3(TIM-3)等。
驯顺跟着对TME征询的陆续深切，征询东说念主员们会愈加了解TME的复杂性，开垦出更多扶助新决策。
图7：靶向不同的TME因素的扶助决策（图源参考文件9）
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参考文件
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